重磅公开 | 便秘治疗药-乳果糖口服液相关杂质研究，正确的单峰杂质F研究透了！

发布时间：2024-04-17

乳果糖是自然界中不存在的一种人工合成不吸收性双糖，在小肠内不被吸收。它是一种临床常用的导泻药，可以用于慢性或习惯性便秘，调节结肠的生理节律；同样也可以用于治疗肝性脑病，降低血氨。

640 (1).png

今天分享一个热门研发品种乳果糖口服液相关杂质研究，乳果糖口服液主要用于便秘治疗，目前据说国内暂无竞品。据米内网介绍，在2021年，治疗便秘的化药产品排名中，乳果糖口服溶液稳居首位。米内网数据显示，近年来该产品在中国三大终端6大市场的销售额逐年上涨，2021年更是突破18亿元，同比增长23.08%。

乳果糖口服溶液（LactuloseOral Solution），本品为棕黄色澄明粘稠液体。用于治疗高血氨症及由血氨升高引起的疾病；用于治疗慢性功能性便秘。

目前QCS官网上总共收录了乳果糖杂质22个（扫描文末二维码，查看所有杂质列表），其中乳果糖EP杂质F由于其结构的特殊性在定向合成存在一定挑战性。我中心采用定向合成手段，共计八步化学反应可以高效的制备乳果糖EP杂质F标准品（QCS货号：RM-L010316，结构信息如图1）。

对于本产品我中心参照《乳果糖浓溶液》原料进口注册标准（标准号JX20170210）和欧洲药典等文献资料进行了研究。使用欧洲药典峰鉴别标准品与QCS生产的乳果糖杂质F标准品进行了定性定位对比研究，有效确证了QCS乳果糖杂质F标准品的适用性。本文将对乳果糖EP杂质F的物理化学性质、色谱结果特征等资料做一个分享。

640 (6).png

图1：乳果糖EP杂质F结构信息

640 (2).png

乳果糖相关物质研究可参考《乳果糖浓溶液》原料进口注册标准（标准号JX20170210）资料，该进口注册标准的有关物质方法使用了氨丙基键合硅胶作为固定相使用视差折光检测器进行测定，其具体条件及标准中各杂质的限度见图2和图3。

图2：利原料进口注册标准有关物质方法

640 (1).png

图3：原料进口注册标准中各杂质的限度

640 (6).png

由于氨丙基键合硅胶固定相对糖类物质具有较好的分离效果，而且视差折光检测器对该类物质较好的灵敏度（峰鉴别CRS典型色谱图见图4）。为了验证我中心生产的乳果糖杂质F跟EP标准收录的一致性，QCS研发中心使用欧洲药典(EP)标准品乳果糖峰鉴别对照品（Lactulose for peak identification CRScat：Y0001510 ）与QCS生产的乳果糖杂质F标准品进行了系列的定性定位对比研究。

640 (2).png

图4：峰鉴别CRS典型色谱图

我中心使用相近色谱填料作为固定相并采用视差折光检测器作为检测手段，搭建了乳果糖杂质F标准品色谱检测环境。在进行乳果糖杂质F标准品检测之前，我中心首先使用了欧洲药典(EP)标准品乳果糖峰鉴别对照品（Lactulose for peak identification CRScat：Y0001510 ），对我中心色谱条件进行了验证，以图重现CRS的标准色谱结果，具体的重现数据如图5：

640 (3).png

图5:峰鉴别对照品QCS重现图

从图5可以看出，我中心色谱方法下乳果糖峰鉴别对照品中的各个组分可以实现有效分离，各组分相对比例和出峰顺序与CRS典型色谱图一致，基本能重现欧洲药典(EP)标准品乳果糖峰鉴别对照品的典型色谱图。随后在该方法下我中心进样了乳果糖EP杂质F，以对我司产品进行验证（我司产品色谱结果见图6）。

640 (4).png

图6：QCS生产的乳果糖EP杂质F进样色谱图

从图谱可以看出，杂质F的保留时间跟CRS中杂质F的保留时间是一致，为了再次验证杂质F的准确性，我们将杂质F加样到欧洲药典(EP)标准品乳果糖峰鉴别对照品样品溶液中，得到的混合进样数据如图7：

640 (5).png

图7:QCS乳果糖EP杂质F与EP的峰鉴别混样色谱图

640 (7).png

图8:QCS乳果糖EP杂质F与EP的峰鉴别色谱结果对比

从前后对比数据可以看出，QCS生产的乳果糖EP杂质F呈单峰，其保留时间与峰鉴别样品中杂质F的保留时间一致。同时，QCS乳果糖EP杂质F与EP峰鉴别标准品进行的混合进样结果中，QCS乳果糖EP杂质F的加入未产生新的杂质峰，只有杂质F的峰面积明显发生了变化（aera由2000为9000）且其他杂质峰峰面积无明显变化。

以上结果表明QCS生产的乳果糖EP杂质F其适用性良好，且具有较高的色谱纯度（纯度接近100%），该产品在进口注册标准或欧洲药典条件下出单峰。出双峰只是理论上的可能，在该色谱体系下是不成立的，只要纯度符合要求该产品在此色谱条件中应为单峰。

640 (13).png

为了更好的对乳果糖EP杂质F进行表征，我研发中心对该产品进行了核磁共振氢谱的测试（结果见图9）。同时基于核磁共振可以提供的无损检测，QCS研发中心在重水条件下对乳果糖EP杂质F进行了为期数天的稳定性测试实验（稳定性检测结果见图10）。

640 (8).png

图9：QCS生产的乳果糖EP杂质F核磁共振氢谱图

640 (9).png

图10：基于核磁共振方法对乳果糖EP杂质F的稳定性监测结果

通过对不同温度和时间条件下的产品稳定性测试，可以看到乳果糖EP杂质F对温度具有一定的敏感性在长时间的室温或短时间高温条件下产品会发生明显的降解。因此QCS研发中心提醒您在使用乳果糖EP杂质F过程中请做好温度控制，防止产品因为升温导致降解而影响您的使用。

640 (17).png

我中心采用定向合成手段，共计八步化学反应可以高效的制备乳果糖EP杂质F标准品（QCS货号：RM-L010316，结构信息如图1）。该品呈无色油状液体，极易溶于水或乙腈。由于糖类结构存在检测的挑战性，我中心参照《乳果糖浓溶液》原料进口注册标准（标准号JX20170210），使用欧洲药典峰鉴别与QCS生产的乳果糖杂质F标准品进行了定性定位对比研究，液相色谱结果合格。基于核磁共振方法对乳果糖EP杂质F的稳定性监测结果建议该产品注意低温保存。

QCS研发中心制备分离部的丘H娜研究员在该项目的纯化分离中做出了极大贡献。从样品分析检测方法的测试到制备色谱纯化工艺的开发，丘H娜研究员筛选了十多种填料固定相和色谱方法，整理撰写了数十页的《QCS研发中心-乳果糖相关物质F纯化制备报告》，对产品稳定性、产品纯度测试、保存/运输方法做出了系统研究。希望该研究数据能给使用乳果糖相关物质F的客户带来帮助。

屏幕截图 2024-04-15 092448.jpg

640 (4).png