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2024年第8期 | 抗癌药-卡非佐米特异性杂质稳定性研究分享

发布时间:2024-05-30


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卡非佐米是一种特异性、不可逆的靶向蛋白酶体抑制剂, 可用于治疗多发性骨髓瘤。今天分享抗癌药-卡非佐米特定杂质的溶液稳定性研究总结。



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在本次实验中,我中心参照《注射用卡非佐米进口注册标准》中“有关物质”项下所使用的色谱条件对卡非佐米的4个特定代码杂质:RM-K161821 (代码PR-019)RM-K161823(代码PR-059428)RM-K161825(代码PR-059462)RM-K161840(代码PR-187)进行了溶液稳定性研究,所用样品货号及结构式如下图1和图2:


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图1:卡非唑米四个杂质的货号及结构式


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图2:标准收录杂质代码和QCS货号对应关系



在本次实验中,实验员将RM-K161821 (PR-019)RM-K161823(PR-059428)RM-K161825(PR-059462)RM-K161840(PR-187)各取适量,分别放置在酸性、中性和碱性溶液中,并将常温常压下放置0、3、6、12、24小时的样品参照《注射用卡非佐米进口注册标准》中“有关物质”项所使用的色谱条件进样检测。观测样品随着放置时间的延长其样品主峰峰面积的变化,以此为根据来评估样品的溶液稳定性。



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经过检测发现:样品RM-K161821 (PR-019)RM-K161823(PR-059428)RM-K161825(PR-059462)RM-K161840(PR-187)在酸性和中性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积变化不大,相对标准偏差均小于2.0%,可以认为这四个样品在酸性和中性溶液条件下放置24小时是比较稳定的。但是当样品处于碱性溶液中时,随着时间的延长可以观测到样品会发生不同程度的降解。以上四个样品在酸性、中性和碱性溶液中,其主峰峰面积随时间变化数据如下:


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图3:RM-K161821(代码PR-019)溶液稳定性数据汇总图



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图4:RM-K161823(代码PR-059428)溶液稳定性数据汇总图



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图5:RM-K161825(代码PR-059462)溶液稳定性数据汇总图



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图6:RM-K161840(代码PR-187)溶液稳定性数据汇总图



从图3-6中可以看出,杂质RM-K161821 (PR-019)RM-K161825(PR-059462)RM-K161840(PR-187)这三个样品在酸性和中性溶液中放置24小时的过程中各自主峰峰面积变化不大,但是在碱性溶液放置过程中,随着放置时间的延长,主峰峰面积不断地减小,杂质峰面积不断地增大,产品会随着时间地延长不断发生降解。


虽然以上三个产品的实验数据已经初步显示了卡非佐米类杂质产品对碱性条件的不耐受,但是该问题主要集中于定量数据的异常,并且可以通过不同时间的数据对比而发现。然而值得注意的是:产品RM-K161823(PR-059428)在碱性条件下会发生急速降解,该问题可能引起杂质研究潜在的定性、定量错误,该问题对该产品的合理使用提出了更明显的警告。


针对产品RM-K161823(PR-059428)在碱性条件下的稳定性研究数据,如果以0小时的样品测试图谱为标准,可以观察到随着放置时间的延长,主要峰的峰面积会发生变化,且变化速度相对“缓慢”。但对其主峰进行鉴定发现:碱性溶液下产品RM-K161823(PR-059428)会在数分钟内发生完全降解,该样品在碱性溶液中放置0.0h检测图谱中,该样品已完全变质,主峰保留时间从16.190min变成了18.588min,而且随着放置时间的延长,该样品还会发生二次降解,说明杂质PR-059428在碱性溶液中极不稳定,碰碱就会完全变坏,使用碱性溶剂处理样品可能会得出错误的实验结果,引起定性、定量结果错误。


以上样品在碱性溶液条件下其不同时间点的检测图谱如下图7-10所示:



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图7:RM-K161821 (PR-019)在碱性溶液中稳定性数据图



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图8:RM-K161825(PR-059462)在碱性溶液中的的稳定性数据图



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图9:RM-K161840(PR-187)在碱性溶液中的稳定性数据图



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图10:PR-059428在碱性溶液中的稳定性数据




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综上所述,通过本次实验,我们发现RM-K161821 (PR-019)RM-K161823(PR-059428)RM-K161825(PR-059462)RM-K161840(PR-187)这四个杂质在酸性和中性溶液中主峰峰面积变化都不大,说明这四个样品在酸性和中性溶液中稳定性都较好;但是这四个样品在碱性溶液中随着放置时间的延长,主峰峰面积会不断的减小,说明这四个样品在碱性溶液中都不稳定,会随着放置时间的延长而不断发生降解,尤其是杂质RM-K161823(PR-059428)在用碱性稀释剂配制的过程中便会完全变质,而且随着放置时间的延长还会发生二次降解。所以客户在检测卡非佐米这几个杂质时要尽量避免用碱性溶液或者碱性条件,如果客户对卡非佐米杂质的稳定性研究内容感兴趣,可以向本公司咨询和索取。


屏幕截图 2024-04-15 092448.jpg

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